Суперкомпьютеры раскрывают тайны размножения вирусов и жизни

Суперкомпьютеры раскрывают тайны размножения вирусов и жизни

Фундаментальные исследования, поддерживаемые суперкомпьютерами, могут помочь привести к новым стратегиям и лучшим технологиям, которые борются с инфекционными и генетическими заболеваниями.

Вирусы, такие как страшный тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2, полагаются на мембрану клетки-хозяина, чтобы резко изогнуться и в конечном итоге высвободить реплицированные вирусы, попавшие в клетку. Ученые использовали симуляторы суперкомпьютера, чтобы помочь предложить механизм для такого отщепления вирусов. Более того, в связанном исследовании также использовались симуляции, чтобы найти механизм того, как ДНК всей жизни добавляет основу растущей нити во время репликации.

Исследование ремоделирования клеточной мембраны, важного для размножения вируса, роста клеток и коммуникации, а также других биологических процессов, было опубликовано в Интернете в Биофизическом журнале в феврале 2020 года. Соавтор исследования Цян Цуй также участвовал в исследовании по добавлению основания ДНК, опубликовано в Слушаниях Национальной академии наук, декабрь 2019 года. Цян Цуй – профессор кафедр химии, физики и биомедицинской инженерии Бостонского университета.

Цуй также является основным исследователем обоих исследований за суперкомпьютерное время, присуждаемое через XSEDE, среду экстремальных научных и инженерных открытий, финансируемую Национальным научным фондом. «Суперкомпьютеры с массивным распараллеливанием очень необходимы для того, чтобы раздвинуть границу бимолекулярного моделирования», – сказал Цуй.

Его научная команда разработала суперкомпьютерное моделирование клеточной мембраны, в частности филаментов белка Vps32, основного компонента эндосомной сортировки, необходимой для транспортного комплекса (ESCRT-III), который был основным подозреваемым для движущей силы, которая вызывает клеточную мембрану сформировать почки в процессе, называемом мембранной инвагинацией. Белки ESCRT функционируют в цитозоле, жидкости внутри клеток, окружающих органеллы, клеточных субъединиц. Они выполняют различные работы, такие как изготовление органелл; сортировка перерабатываемого материала в камере и выбрасывание отходов и многое другое.

Электронная микроскопия показывает, что белок Vps32 полимеризуется или собирается в форме штопора во время инвагинации мембраны. Авторы исследования пытались установить, вызывают ли атомистические силы внутри Vps32 его изгиб и скручивание, в конечном счете оттягивая и отрываясь от мембраны. К сожалению, в экспериментальных исследованиях в настоящее время отсутствует разрешение для характеристики белково-мембранных взаимодействий, которые приводят к мембранным деформациям.

Научная группа использовала атомистическое молекулярно-динамическое моделирование для исследования межбелковых интерфейсов в одномерных структурах филаментов в растворе, а также для обнаружения остатков, удерживающих филамент. Они также изучили интерфейс белок-мембрана, используя модель тримера Vps32.

«Я думаю, что самое интересное наблюдение состоит в том, что полимер ESCRTIII, который мы изучали, имеет явное внутреннее завихрение», – сказал Цуй. «Это говорит о том, что напряжение скручивания, которое накапливается по мере роста полимера на поверхности, может сыграть важную роль в создании трехмерного изгиба мембраны. В прошлом люди больше внимания уделяли изгибу нити».

«Мы также ясно показали, что N-концевая спираль действительно генерирует явную кривизну», – добавил Цуй. «Люди размышляли об этом раньше, поскольку амфипатические спирали, как известно, делают это в других системах».

Амфипатические молекулы содержат как влаголюбивую (гидрофильную), так и влаголюбивую (гидрофобную) части. «Тем не менее, явное отображение кривизны, генерируемой атомистическими силами, важно, потому что даже в более поздних исследованиях утверждается, что один Vps32 не способен генерировать мембранную кривизну», – сказал Цуй. Предложенный механизм, поддерживаемый моделированием, в основном включает в себя первоначальную ямочку, а затем выталкивание из мембраны по мере роста белкового нити Vps32 штопора, что в конечном итоге вызывает инвагинацию шейки мембраны.

Моделирование систем, содержащих до двух миллионов атомов, представляло собой большое препятствие для Цуя и его коллег. Они подали заявку и получили суперкомпьютерное время через XSEDE, а также завершили моделирование в системе Stampede2 в Техасском Центре Продвинутых Вычислений в Остине.

«Stampede2 был крайне важен для нас, чтобы настроить эти относительно крупномасштабные симуляции мембран», – сказал Цуй.

Хотя это исследование является чистым исследованием, полученные знания могут помочь обществу. «Мембранная реконструкция является важным процессом, который лежит в основе многих важных клеточных функций и событий, таких как синаптическая передача и вирусная инфекция. Понимание механизма мембранного ремоделирования поможет предложить новые стратегии для борьбы с болезнями человека из-за нарушения активности слияния мембран – или предотвращения вирусного инфекция – актуальная тема в наши дни, учитывая быстрое распространение нового коронавируса », – сказал Цуй.

Цуй также выступил соавтором компьютерного исследования, в котором использовались суперкомпьютерные симуляции для определения химического механизма реакции добавления нуклеотидов, используемого в клетке для добавления нуклеотидных оснований к растущей цепи ДНК.

«Делая это, в вычислительном отношении мы также можем определить роль каталитического иона металла магния, который находится в активном сайте фермента ДНК-полимеразы», ​​- сказал соавтор исследования Даниэль Ростон, помощник ученого-проектировщика в Департаменте Химия и биохимия в Калифорнийском университете в Сан-Диего. «Этот металл был немного спорным в литературе. Никто точно не был уверен, что именно он там делал. Мы думаем, что он играет важную каталитическую роль».

ДНК-полимераза добавляет нуклеотиды гуанин, аденин, тимин, цитозин (GATC) к ДНК, удаляя протон с конца растущей цепи посредством реакции с молекулой воды. «Когда мы говорим в исследовании, что молекула воды служит основанием, она служит основанием для удаления протона, химия кислотного основания. То, что осталось после удаления протона, гораздо более химически активно, чтобы реагировать с новым нуклеотидом это должно быть добавлено к ДНК “, сказал Ростон.

Химия нуждается в многократных переносах протонов в сложном активном центре. Экспериментальные зонды, использующие рентгеновскую кристаллографию, не смогли различить множество возможных путей реакции.

«Симуляции предлагают дополнение к кристаллографии, потому что вы можете моделировать все атомы водорода и проводить молекулярно-динамические симуляции, где вы позволяете всем атомам перемещаться в симуляции и видеть, куда они хотят пойти, и какие взаимодействия помогают им получить то, что они надо идти “, сказал Ростон. «Наша роль заключалась в том, чтобы проводить эти моделирования молекулярной динамики и тестировать различные модели того, как атомы перемещаются во время реакции, и тестировать различные взаимодействия, которые помогают этому вперед».

Количество энергетических расчетов, необходимых для завершения моделирования молекулярной динамики, было огромным, порядка от 10e8 до 10e9 для системы с тысячами атомов и многими сложными взаимодействиями. Это связано с тем, что временные шаги в правильном разрешении составляют порядка фемтосекунд, 10e-15 секунд.

«Химические реакции, жизнь не происходят так быстро», – сказал Ростон. «Это происходит в масштабе времени, когда люди разговаривают друг с другом. Для преодоления этого разрыва во многих, многих порядках требуется множество шагов в ваших симуляциях. Это очень быстро становится вычислительно сложным».

«Одна из замечательных особенностей XSEDE заключается в том, что мы можем использовать тонну вычислительной мощности», – добавил Ростон. С помощью XSEDE Ростон и его коллеги использовали около 500 000 процессорных часов в системе Comet в суперкомпьютерном центре Сан-Диего. Комета позволяла им одновременно запускать много разных симуляций, которые подпитывают друг друга.

Ростон сказал: «Репликация ДНК – это то, что представляет собой жизнь. Мы понимаем, как это происходит, действительно фундаментальный процесс в жизни, каким мы его знаем на Земле. Это так важно, мы должны действительно понимать, как это работает». глубокий уровень. Но есть и важные аспекты технологии, такие как CRISPR, которые используют преимущества этой работы для разработки систем для манипулирования ДНК. Понимание деталей эволюции жизни для манипулирования ДНК будет играть роль в подпитывая наше понимание и нашу способность использовать технологии в будущем “.

«Молекулярное моделирование механических свойств и мембранной активности комплексов ESCRT-III» было опубликовано онлайн в журнале «Biophysical Journal» в феврале 2020 года. Соавторами исследования являются Taraknath Mandal и Qiang Cui из Бостонского университета; Уилсон Лох, Саверио Э. Спаньоли и Анджон Аудья из Университета Висконсин-Мэдисон. Финансирование обучения поступило от Национального научного фонда. Вычисления также частично поддерживаются Shared Computing Cluster, который администрируется Исследовательскими вычислительными службами Бостонского университета.

«Обширное моделирование свободной энергии идентифицирует воду как основу для добавления нуклеотидов с помощью ДНК-полимеразы» было опубликовано в Proceedings Национальной академии наук в декабре 2019 года. Соавторами исследования являются Даниэль Ростон из Калифорнийского университета в Сан-Диего; Даррен Демапан из Университета Висконсин-Мэдисон; и Цян Цуй из Бостонского университета. Финансирование исследования поступило из Национального института здравоохранения.

Рекомендация: любителям казино и азартных игр рекомендуем посетить casino-x, там огромное разнообразие игровых автоматов на любой вкус, и там вы можете играть бесплатно.

You may also like...