Искусственный интеллект дает новый антибиотик
Используя алгоритм машинного обучения, исследователи Массачусетского технологического института выявили новый мощный антибиотик. В ходе лабораторных испытаний препарат убил многие из самых проблемных бактерий в мире, в том числе некоторые штаммы, устойчивые ко всем известным антибиотикам. Это также очистило инфекции в двух разных моделях мышей.
Компьютерная модель, которая может проверять более ста миллионов химических соединений за считанные дни, предназначена для выявления потенциальных антибиотиков, которые убивают бактерии, используя механизмы, отличные от существующих лекарств.
«Мы хотели разработать платформу, которая позволила бы нам использовать возможности искусственного интеллекта, чтобы открыть новую эру открытия антибиотиков», — говорит Джеймс Коллинз, профессор медицины Термеер в Институте медицинской инженерии и науки Массачусетского технологического института Массачусетского технологического института. (IMES) и отдел биологической инженерии. «Наш подход выявил эту удивительную молекулу, которая, возможно, является одним из наиболее мощных антибиотиков, которые были обнаружены».
В своем новом исследовании исследователи также выявили несколько других многообещающих кандидатов на антибиотики, которые они планируют проверить дальше. Они полагают, что модель может также использоваться для разработки новых лекарств, основываясь на том, что она узнала о химических структурах, которые позволяют лекарствам убивать бактерии.
«Модель машинного обучения может исследовать, в основном, большие химические пространства, которые могут быть чрезмерно дорогими для традиционных экспериментальных подходов», — говорит Регина Барзилай, профессор электротехники и компьютерных наук Delta Electronics в Лаборатории компьютерных наук и искусственного интеллекта Массачусетского технологического института (CSAIL).
Барзилай и Коллинз, которые являются со-руководителями факультета Клиники машинного обучения в здравоохранении имени Абдула Латифа из Массачусетского технологического института в Массачусетском технологическом институте, являются старшими авторами исследования, которое сегодня выходит в Cell . Первым автором статьи является Джонатан Стоукс, постдок из Массачусетского технологического института и Института широкого профиля Массачусетского технологического института и Гарварда.
Новый трубопровод
За последние несколько десятилетий было разработано очень мало новых антибиотиков, и большинство из этих недавно одобренных антибиотиков являются слегка отличающимися вариантами существующих лекарств. Существующие методы скрининга новых антибиотиков часто непомерно дороги, требуют значительных временных затрат и обычно ограничены узким спектром химического разнообразия.
«Мы сталкиваемся с растущим кризисом вокруг устойчивости к антибиотикам, и эта ситуация порождается как растущим числом болезнетворных микроорганизмов, становящихся устойчивыми к существующим антибиотикам, так и анемичным трубопроводом в биотехнологической и фармацевтической промышленности для новых антибиотиков», — говорит Коллинз.
Чтобы попытаться найти совершенно новые соединения, он объединился с Barzilay, профессором Tommi Jaakkola и их учениками Kevin Yang, Kyle Swanson и Wengong Jin, которые ранее разработали компьютерные модели машинного обучения, которые можно обучить анализировать молекулярные структуры соединения и соотносить их с конкретными чертами, такими как способность убивать бактерии.
Идея использования прогностических компьютерных моделей для скрининга in silico не нова, но до сих пор эти модели не были достаточно точными для трансформации открытия лекарств. Ранее молекулы были представлены в виде векторов, отражающих наличие или отсутствие определенных химических групп. Однако новые нейронные сети могут изучать эти представления автоматически, отображая молекулы в непрерывные векторы, которые впоследствии используются для прогнозирования их свойств.
В этом случае исследователи разработали свою модель для поиска химических свойств, которые делают молекулы эффективными для уничтожения кишечной палочки. Для этого они обучили модель примерно 2500 молекулам, включая около 1700 одобренных FDA лекарств и набор из 800 натуральных продуктов с разнообразной структурой и широким спектром биологической активности.
После того, как модель была обучена, исследователи проверили ее в Центре по повторному назначению лекарств Брод-Института, в библиотеке, насчитывающей около 6000 соединений. Модель выбрала одну молекулу, которая, как предсказывали, имела сильную антибактериальную активность и имела химическую структуру, отличную от любых существующих антибиотиков. Используя другую модель машинного обучения, исследователи также показали, что эта молекула, вероятно, будет иметь низкую токсичность для клеток человека.
Эта молекула, которую исследователи решили назвать галицином, после вымышленной системы искусственного интеллекта из «2001: Космическая одиссея», ранее была исследована как возможное лекарство от диабета. Исследователи проверили его в отношении десятков штаммов бактерий, выделенных от пациентов и выращенных в лабораторных чашках, и обнаружили, что он способен убивать многих, устойчивых к лечению, включая Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii и Mycobacterium tuberculosis. Препарат работал против всех видов, которые они тестировали, за исключением Pseudomonas aeruginosa, трудно поддающегося лечению патогена легких.
Чтобы проверить эффективность галицина у живых животных, исследователи использовали его для лечения мышей, зараженных A. baumannii, бактерией, которая заразила многих американских солдат, дислоцированных в Ираке и Афганистане. Используемый ими штамм A. baumannii устойчив к всем известным антибиотикам, но применение мази, содержащей галицин, полностью очистило инфекцию в течение 24 часов.
Предварительные исследования предполагают, что галицин убивает бактерии, нарушая их способность поддерживать электрохимический градиент через их клеточные мембраны. Этот градиент необходим, помимо прочих функций, для производства АТФ (молекул, которые клетки используют для накопления энергии), поэтому, если градиент нарушается, клетки погибают. Исследователи считают, что бактерии могут испытывать трудности с этим типом механизма уничтожения.
«Когда вы имеете дело с молекулой, которая, вероятно, ассоциируется с мембранными компонентами, клетка не может обязательно приобрести одну мутацию или пару мутаций, чтобы изменить химический состав внешней мембраны. Подобные мутации, как правило, гораздо сложнее приобретать эволюционно «, говорит Стоукс.
В этом исследовании исследователи обнаружили, что кишечная палочка не развивала резистентность к галицину в течение 30-дневного периода лечения. Напротив, бактерии начали развивать устойчивость к антибиотику ципрофлоксацину в течение одного-трех дней, и через 30 дней бактерии были примерно в 200 раз более устойчивы к ципрофлоксацину, чем в начале эксперимента.
Исследователи планируют продолжить дальнейшие исследования галицина, работая с фармацевтической компанией или некоммерческой организацией, в надежде разработать его для применения у людей.
Оптимизированные молекулы
После выявления галицина исследователи также использовали свою модель для скрининга более 100 миллионов молекул, выбранных из базы данных ZINC15, онлайновой коллекции из около 1,5 миллиарда химических соединений. Этот скрининг, который занял всего три дня, выявил 23 кандидата, которые структурно отличались от существующих антибиотиков и, по прогнозам, были нетоксичны для клеток человека.
В лабораторных тестах против пяти видов бактерий исследователи обнаружили, что восемь молекул показали антибактериальную активность, а две были особенно сильными. Теперь исследователи планируют провести дальнейшее тестирование этих молекул, а также отсканировать больше базы данных ZINC15.
Исследователи также планируют использовать свою модель для разработки новых антибиотиков и оптимизации существующих молекул. Например, они могли бы обучить модель, чтобы добавить функции, которые сделали бы определенный антибиотик мишенью только для определенных бактерий, предотвращая его уничтожение полезных бактерий в пищеварительном тракте пациента.
